補(bǔ)體系統(tǒng)能夠檢測和清除病毒病原體的認(rèn)識始于1930年，被嚴(yán)格控制的補(bǔ)體通路被認(rèn)為是宿主的主要先天防御機(jī)制，任何一種成分的意外失調(diào)都會導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活，對宿主組織造成毀滅性損傷。這種破壞組織的補(bǔ)體激活已被證明是大部分2019冠狀病毒疾病患者病理生理學(xué)的標(biāo)志。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，SARS-CoV-2的刺突蛋白和核衣殼蛋白都參與凝集素的激活以及替代途徑。盡管如此， SARS-CoV-2如何逃脫補(bǔ)體系統(tǒng)監(jiān)測的？這一主要問題至今仍未得到解答。
2023年1月20日，Journal of Biological Chemistry進(jìn)行了SARS-CoV-2編碼的ORF8蛋白具有抑制補(bǔ)體的特性的報(bào)道，Jitendra Kumar等研究人員發(fā)現(xiàn)ORF8 具有作為替代途徑中關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟抑制劑的特性，會聚以加速 C3 轉(zhuǎn)化酶的衰變，從而減弱補(bǔ)體擴(kuò)增環(huán)。
激活補(bǔ)體的途徑有三條：經(jīng)典途徑、替代途徑（又稱旁路途徑）和凝集素途徑；其中，替代途徑通過功能C3轉(zhuǎn)化酶(C3bBb)復(fù)合物將補(bǔ)體組分C3裂解為C3a和C3b片段；因子D 激活因子B 是c3轉(zhuǎn)化酶形成的先決條件；C3b作為一種主要的調(diào)理蛋白標(biāo)記病原體表面，促進(jìn)轉(zhuǎn)化酶的組裝，導(dǎo)致其擴(kuò)增和靶向清除病原體。
C3b的調(diào)理作用被認(rèn)為在宿主抵御病原體的保護(hù)和補(bǔ)體系統(tǒng)的清除中起著核心作用。因此，病毒和細(xì)菌病原體已經(jīng)進(jìn)化出專門針對C3b的有效策略，以獲得進(jìn)化優(yōu)勢。然而，這些策略似乎是微生物特異性的。皰疹病毒是第一個(gè)典型的例子，它利用病毒表面的幾個(gè)糖蛋白(gC1)中的一個(gè)與C3b結(jié)合，導(dǎo)致C3b失活并加速c3轉(zhuǎn)化酶活性的衰退。另一方面，像尼帕病毒這樣的病毒利用類似FI蛋白酶的蛋白酶活性來增強(qiáng)C3b的降解，從而通過減少c3轉(zhuǎn)化酶的形成來阻止補(bǔ)體激活。相反，葡萄球菌補(bǔ)體抑制劑作為競爭性抑制劑阻斷FH結(jié)合。同樣，SARS-CoV-2的ORF8似乎通過與C3b相互作用來靶向AP的關(guān)鍵步驟。這些步驟包括阻斷FH，從FI抑制和防止FB激活。因此，ORF8在抑制AP方面的作用似乎更像葡萄球菌補(bǔ)體抑制劑。
本報(bào)道提供了SARS-CoV-2 ORF8蛋白與C3/C3b組分結(jié)合的直接證據(jù)，主要是使其抵抗替代途徑激活和調(diào)控所需的其他主要輔因子的結(jié)合。盡管在ORF8介導(dǎo)的補(bǔ)體C3激活的生理調(diào)節(jié)的背景下，目前仍有幾個(gè)問題未得到解答，但這項(xiàng)工作提供了一個(gè)獨(dú)特的框架，以進(jìn)一步揭示ORF8在破壞補(bǔ)體監(jiān)測中的作用。（詳細(xì)內(nèi)容請見“中創(chuàng)匯科生物”公眾號）
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